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El glutatión es el tripéptido γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina. Está compuesto por ácido glutámico, cisteína y glicina. En las células animales es el tiol no proteico más abundante, es decir, un compuesto con un grupo sulfhidrilo libre. Alcanza concentraciones del orden de 1 a 10 mmol/l, y los valores más altos se encuentran en el hígado (Meister and Anderson, 1983). Se presenta en dos formas. El glutatión reducido (GSH, reduced glutathione) posee un grupo tiol libre en la cisteína y es la forma biológicamente activa. El glutatión oxidado (GSSG, glutathione disulfide) se forma mediante la unión de dos moléculas de GSH a través de un puente disulfuro después de que hayan cedido electrones. En una célula sana predomina claramente la forma reducida. Por ello, la relación entre GSH y GSSG sirve como indicador sensible del estrés oxidativo (Meister and Anderson, 1983). La indicación «reduced» en los complementos alimenticios no significa, por tanto, un contenido menor. Significa que el producto contiene la forma reducida activa y no el disulfuro. Las funciones fisiológicas del glutatión son diversas. Reacciona directamente con las especies reactivas de oxígeno. Actúa como cofactor de la glutatión peroxidasa (GPx, glutathione peroxidase) en la degradación del peróxido de hidrógeno y de los hidroperóxidos lipídicos. Es un sustrato de las glutatión-S-transferasas (GST, glutathione S-transferases), que lo conjugan con sustancias extrañas al organismo, incluidos medicamentos y metales pesados, facilitando así su eliminación a través de la bilis y la orina. Participa en la regeneración de las vitaminas C y E, en la señalización redox, en el mantenimiento de los grupos tiol de las proteínas y en la función de los linfocitos. También sirve como reserva de cisteína (Meister and Anderson, 1983). La historia de esta sustancia se remonta a 1888. El investigador francés Joseph de Rey-Pailhade describió entonces una sustancia reductora del azufre en levaduras y tejidos animales y la denominó «Philothion». Frederick Gowland Hopkins la aisló en 1921, le dio el nombre de glutatión y al principio la consideró un dipéptido (Hopkins, 1921). No describió su composición correcta como tripéptido hasta 1929 (Hopkins, 1929). Harington y Mead realizaron su síntesis química en 1935 (Harington and Mead, 1935). También obtenemos glutatión a través de la alimentación. Jones y sus colaboradores determinaron su contenido en los alimentos incluidos en el cuestionario del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Las frutas frescas, las verduras y la carne recién preparada contienen cantidades considerablemente mayores que los productos lácteos, los cereales y los alimentos en conserva o procesados industrialmente de otras formas. Además, su contenido disminuye durante la cocción y el almacenamiento (Jones et al., 1992). Por tanto, la ingesta diaria a través de la alimentación es muy variable. Los niveles tisulares de GSH disminuyen con la edad y en numerosas enfermedades crónicas. En las personas mayores, la deficiencia se asocia con una síntesis reducida, que puede corregirse mediante el aporte de los precursores cisteína y glicina (Sekhar et al., 2011b). Se ha descrito un patrón similar en la diabetes mal controlada (Sekhar et al., 2011a). En el mercado de complementos alimenticios, el glutatión se ofrece como antioxidante, producto de «desintoxicación» y apoyo para el hígado y el sistema inmunitario, y en el Sudeste Asiático también para el controvertido aclaramiento de la piel. Las formas inyectables, inhaladas e intranasales investigadas en medicina clínica no pertenecen a la categoría de los complementos alimenticios. La materia prima comercial más conocida es «Setria», de la empresa japonesa Kyowa Hakko Bio, producida mediante fermentación de levaduras. En 2018, la empresa anunció para ella un estatus de sustancia generalmente reconocida como segura (GRAS, generally recognized as safe), confirmado por la propia empresa, para su uso en alimentos en cantidades de 5 a 400 mg por porción (Kyowa Hakko USA, 2018). En diciembre de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) concluyó sin objeciones la revisión de la notificación GRAS n.º 293 (GRN 293, GRAS notice) presentada por la empresa japonesa Kohjin. Esta se refiere al uso del glutatión en alimentos convencionales en cantidades de 5 a 742,5 mg por porción (FDA, 2009).
El nombre sistemático del glutatión reducido es ácido (2S)-2-amino-5-[[(2R)-1-(carboximetilamino)-1-oxo-3-sulfanilpropan-2-il]amino]-5-oxopentanoico. Sin embargo, habitualmente se utiliza la denominación γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina. Su fórmula molecular es C10H17N3O6S, su masa molar es de 307,32 g/mol y su número de registro en la base de datos del Chemical Abstracts Service (CAS) es 70-18-8 (NCBI, 2026). Se trata de un polvo cristalino blanco. Es fácilmente soluble en agua, del orden de 100 g/l, muy poco soluble en etanol y se funde con descomposición a temperaturas de aproximadamente 185 a 195 °C (Consejo de Europa, 2022). Una característica poco habitual de la molécula es el enlace peptídico γ-glutamil. En este enlace, el glutamato se une a la cisteína a través del grupo carboxilo de la cadena lateral y no a través del grupo α-carboxilo, como ocurre en las proteínas (Fig. 1). Este enlace protege al glutatión de las peptidasas habituales. Lo escinde casi exclusivamente la γ-glutamiltransferasa (GGT, gamma-glutamyl transferase) situada en la superficie celular, especialmente en los riñones, el intestino y el hígado (Meister and Anderson, 1983). El centro reactivo de la molécula es el grupo tiol de la cisteína. Su valor de pKa se sitúa alrededor de 9. Por ello, a pH fisiológico está mayoritariamente protonado y solo la fracción minoritaria de tiolato es plenamente reactiva. En la reacción con oxidantes, dos moléculas de GSH se unen para formar GSSG. La reducción inversa la realiza la glutatión reductasa mediante el consumo de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), aportado por la vía de las pentosas fosfato. La enzima contiene flavina adenina dinucleótido (FAD, flavin adenine dinucleotide) como grupo prostético. Por tanto, el funcionamiento de todo el sistema también depende de un aporte suficiente de riboflavina. La biosíntesis se produce en dos etapas, ambas con consumo de adenosina trifosfato (ATP, adenosine triphosphate). Primero, la γ-glutamilcisteína ligasa (GCL, glutamate cysteine ligase) une el glutamato con la cisteína. Esta etapa determina la velocidad de toda la síntesis y es inhibida por retroalimentación por el propio GSH. El factor limitante suele ser la disponibilidad de cisteína. A continuación, la glutatión sintetasa (GS, glutathione synthetase) añade la glicina. La degradación se produce dentro del ciclo γ-glutamil descrito por Alton Meister. Comienza con la acción de la GGT y continúa con la escisión de la cisteinilglicina por las dipeptidasas. Después, las células reutilizan los aminoácidos liberados para la síntesis (Meister and Anderson, 1983). La misma enzima GGT explica también por qué gran parte del glutatión administrado por vía oral se degrada en el intestino y el hígado. Industrialmente, el glutatión se produce principalmente mediante la fermentación de las levaduras Saccharomyces cerevisiae o Candida utilis, seguida de extracción y cristalización. Una alternativa es la síntesis enzimática. La síntesis química a partir de aminoácidos protegidos es costosa debido a la necesidad de proteger el grupo tiol. En estado sólido, la sustancia es relativamente estable. Sin embargo, en solución y en contacto con el aire se oxida gradualmente a GSSG. Las trazas de iones metálicos, la luz, las temperaturas más altas y el pH alcalino aceleran la oxidación. Por ello, la materia prima se almacena en condiciones secas y frescas, a una temperatura de 2 a 8 °C, en un envase herméticamente cerrado y, en el caso de formulaciones sensibles, bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución preparada debe utilizarse de inmediato. La calidad de la materia prima está definida por la Farmacopea Europea. El contenido se determina mediante valoración yodométrica, con un requisito del 98,0 al 101,0 % referido a la sustancia seca. Las impurezas se controlan mediante electroforesis capilar, incluido el GSSG, para el que se permite un máximo del 1,5 % (Consejo de Europa, 2022). Además del GSH reducido, en el mercado se ofrecen GSSG oxidado, S-acetil-L-glutatión (SAG, S-acetyl glutathione), glutatión liposomal y micelar (Sinha et al., 2018; Solnier et al., 2026), comprimidos sublinguales (Schmitt et al., 2015) y precursores de la síntesis. Entre ellos se encuentran la N-acetilcisteína (NAC, N-acetylcysteine), la glicina y su combinación denominada «GlyNAC» (Kumar et al., 2023).
Figura 1.L-glutatión (reducido), su estructura, fuentes naturales y preparados relacionados.
La cuestión central del glutatión como complemento alimenticio es su biodisponibilidad oral. Tras la ingesta, el tripéptido entra en contacto con la GGT de la mucosa intestinal y del hígado, que lo escinde en cisteinilglicina y glutamato. A continuación, las peptidasas liberan los aminoácidos individuales. Witschi y sus colaboradores administraron una dosis única de 0,15 mmol/kg de glutatión, aproximadamente 3 g, a 7 voluntarios sanos. Durante los siguientes 270 minutos no observaron un aumento significativo del glutatión, la cisteína o el glutamato en plasma. Concluyeron que la disponibilidad sistémica de una dosis única en humanos es insignificante (Witschi et al., 1992). El ensayo aleatorizado y controlado (RCT, randomized controlled trial) de Allen y Bradley llegó a una conclusión similar. En él, 40 adultos sanos tomaron 500 mg dos veces al día o placebo durante 4 semanas. No cambiaron ni los niveles de glutatión en sangre ni los marcadores del estrés oxidativo (Allen and Bradley, 2011). En ratas, en cambio, la concentración plasmática de GSH se duplicó de aproximadamente 15 a 30 µmol/l tras la administración oral. Los experimentos con inhibidores de la síntesis y la degradación mostraron que esto se debía principalmente a la absorción de la molécula intacta (Hagen et al., 1990). El paso de GSH intacto a través del epitelio intestinal también se confirmó mediante modelos in vitro y ex vivo (Kovacs-Nolan et al., 2014). Park y sus colaboradores administraron 50 mg/kg de glutatión a personas. El GSH libre en plasma y en las células sanguíneas no cambió, pero entre los minutos 60 y 120 aumentó significativamente el GSH unido a proteínas plasmáticas (Park et al., 2014). Por tanto, los estudios anteriores podrían haber pasado por alto el glutatión absorbido porque solo medían la fracción libre. Los datos más importantes en humanos proceden de un RCT de seis meses en 54 personas sanas no fumadoras. Tomaron 250 o 1000 mg de glutatión al día o placebo. Después de 6 meses, los niveles medios de GSH en el grupo de dosis más alta aumentaron entre un 30 y un 35 % en los eritrocitos, el plasma y los linfocitos, y un 260 % en las células de la mucosa bucal. Con la dosis más baja, aumentaron un 17 % en sangre total y un 29 % en los eritrocitos. La citotoxicidad de las células asesinas naturales (NK, natural killer) en el grupo de dosis más alta aumentó, después de 3 meses, a más del doble que en el grupo placebo (Richie et al., 2015). El estudio fue financiado por la empresa Kyowa Hakko Bio, que proporcionó tanto la materia prima investigada, «Setria», como el placebo. Hasta ahora no se ha replicado de forma independiente. Un estudio piloto del mismo grupo de investigación con glutatión liposomal en dosis de 500 o 1000 mg diarios durante 4 semanas se realizó en 12 adultos sin grupo placebo. Describió un aumento del GSH en sangre de hasta un 40 % y una mayor citotoxicidad de las células NK (Sinha et al., 2018). Un estudio piloto cruzado de 2026 en 14 adultos sanos comparó dosis únicas de 300 mg de glutatión micelar, 300 mg de glutatión liposomal y 500 mg de glutatión convencional. La forma micelar alcanzó una exposición aproximadamente 2,5 veces mayor que la forma convencional (Solnier et al., 2026). Sin embargo, se trata de un estudio pequeño con un producto patentado, y el resultado requiere confirmación independiente. Un estudio aleatorizado cruzado en 20 personas con síndrome metabólico comparó GSH sublingual, GSH oral convencional y NAC durante 3 semanas cada uno. Solo la forma sublingual mejoró la relación entre GSH y GSSG en plasma (Schmitt et al., 2015). Un estudio piloto abierto incluyó a 34 pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease), de los cuales 29 completaron el estudio. Tras 3 meses de cambios en el estilo de vida, recibieron 300 mg de glutatión diarios durante 4 meses y se observó una disminución de la alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) (Honda et al., 2017). No obstante, la ausencia de un grupo de control impide separar el efecto del glutatión del de los cambios en el estilo de vida. Un estudio cruzado y doble ciego en 8 hombres sanos describió, después de dos semanas de tomar 1 g diario, menor fatiga y un nivel más bajo de lactato durante el ejercicio: 2,9 frente a 3,4 mmol/l con placebo. Sin embargo, algunos de los autores eran empleados del fabricante del glutatión (Aoi et al., 2015). Existen pruebas más sólidas para el apoyo indirecto de la síntesis. En 8 personas mayores de entre 60 y 75 años, la concentración de GSH en los eritrocitos era aproximadamente la mitad que en 8 participantes jóvenes del grupo de control. La administración durante dos semanas de cisteína en forma de NAC y de glicina la aumentó un 94,6 % y restableció los marcadores del estrés oxidativo a los valores de las personas jóvenes (Sekhar et al., 2011b). Un RCT de dieciséis semanas controlado con placebo en 24 personas mayores, con la combinación «GlyNAC» y dosis de 100 mg/kg diarios tanto de glicina como de NAC, mejoró los niveles de glutatión, el estrés oxidativo, la función mitocondrial, los marcadores inflamatorios y el rendimiento físico (Kumar et al., 2023). La vitamina C aumentó el glutatión de los linfocitos en personas con deficiencia de ascorbato (Lenton et al., 2003). El segundo ámbito es el aclaramiento de la piel. El mecanismo propuesto es la inhibición de la tirosinasa y un desplazamiento de la síntesis de melanina desde la eumelanina oscura hacia la feomelanina más clara (Sonthalia et al., 2016). En un RCT con 60 estudiantes de medicina, la toma de 250 mg de glutatión dos veces al día durante 4 semanas redujo el índice de melanina en las seis zonas evaluadas. Sin embargo, la diferencia frente a placebo solo fue estadísticamente significativa en dos de ellas (Arjinpathana and Asawanonda, 2012). Un estudio abierto sin grupo de control en 30 mujeres filipinas con una pastilla para chupar que contenía 500 mg de glutatión, utilizada durante 8 semanas, describió un aclaramiento de la piel (Handog et al., 2016). Un RCT de tres grupos en 60 mujeres comparó 250 mg de GSH diarios, 250 mg de GSSG diarios y placebo durante 12 semanas. Solo se observó una reducción del índice de melanina en algunas zonas, junto con una ligera mejoría de las arrugas (Weschawalit et al., 2017). Las revisiones destacan los pequeños tamaños muestrales, la corta duración de los estudios y la reversibilidad del efecto (Sonthalia et al., 2018). Una revisión sistemática de 2025 resumió cinco RCT y un estudio abierto con glutatión oral en dosis de 250 mg una o dos veces al día y 500 mg una vez al día. Todos describieron una reducción significativa del índice de melanina frente a placebo. Sin embargo, los autores valoran el efecto del glutatión tanto oral como tópico como solo moderado y no duradero. Consideran contraindicada la administración intravenosa debido a su eficacia insuficiente y a los efectos adversos (Sarkar et al., 2025). La autoridad filipina de medicamentos advirtió ya en 2011 contra el uso intravenoso de glutatión fuera de las indicaciones aprobadas, entre las que no se encuentra el aclaramiento de la piel (Sonthalia et al., 2016). En la Unión Europea (UE), esto no constituye una declaración de propiedades saludables y no se puede comunicar un efecto cosmético para un complemento alimenticio. El tercer grupo comprende las indicaciones clínicas. En la enfermedad de Parkinson, un estudio abierto en 9 pacientes describió una reducción del grado de afectación del 42 % tras la administración intravenosa de 600 mg dos veces al día durante 30 días (Sechi et al., 1996). Sin embargo, un estudio piloto aleatorizado y doble ciego en 20 pacientes con administración intravenosa de 1400 mg tres veces por semana durante 4 semanas no confirmó un beneficio significativo frente a placebo (Hauser et al., 2009). La administración intranasal de 100 o 200 mg tres veces al día durante 3 meses en 45 pacientes no fue mejor que el placebo (Mischley et al., 2017). En la fibrosis quística, la administración inhalada de 646 mg dos veces al día durante 6 meses en 153 pacientes no mejoró la función pulmonar, el número de exacerbaciones ni la calidad de vida (Griese et al., 2013). La deficiencia de glutatión también se ha descrito en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus), en la diabetes y durante el envejecimiento (Sekhar et al., 2011a).
En los estudios clínicos, el glutatión oral se administró en dosis de 250 a 1000 mg diarios durante periodos de entre 4 semanas y 6 meses (Allen and Bradley, 2011; Richie et al., 2015). La forma liposomal se investigó en dosis de 500 y 1000 mg diarios (Sinha et al., 2018), y la forma micelar en una dosis de 600 mg diarios durante 30 días (Solnier et al., 2026). Los estudios centrados en la piel utilizaron de 250 a 500 mg diarios (Arjinpathana and Asawanonda, 2012; Weschawalit et al., 2017), mientras que el estudio en NAFLD utilizó 300 mg diarios (Honda et al., 2017). En aplicaciones médicas fuera de los complementos alimenticios se administraron dosis intravenosas de 600 a 1400 mg varias veces por semana (Hauser et al., 2009; Sechi et al., 1996). El efecto sobre las reservas del organismo aparece lentamente. Con 1000 mg diarios, los cambios en algunos marcadores se observaron después de 1 mes. El máximo se alcanzó después de 6 meses y, un mes después de interrumpir la administración, los niveles regresaron a los valores iniciales (Richie et al., 2015). Por tanto, el glutatión requiere una toma regular y prolongada y no debe esperarse un efecto agudo. Los preparados comerciales suelen contener de 250 a 500 mg por cápsula, con una recomendación de 1 a 2 cápsulas diarias. La dosis diaria habitual más alta, de 1000 mg, corresponde así a la dosis mayor del RCT de seis meses. La toma en ayunas se justifica por una menor actividad de las peptidasas digestivas, aunque faltan estudios comparativos directos. La combinación con vitamina C tiene una justificación tecnológica, ya que el ácido ascórbico protege al GSH de la formulación frente a la oxidación. El perfil de seguridad del glutatión oral es favorable. En el RCT de seis meses no se produjeron efectos adversos graves (Richie et al., 2015). En el RCT de cuatro semanas no cambiaron el hemograma ni los resultados de las pruebas hepáticas y renales (Allen and Bradley, 2011). La toma de 600 mg diarios de la forma micelar durante treinta días no produjo señales de seguridad (Solnier et al., 2026). Un apoyo indirecto lo proporciona el dictamen de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, European Food Safety Authority) sobre SAG de septiembre de 2026. Según este dictamen, la dosis segura es de 300 mg diarios para adultos y de 190 mg y 269 mg diarios para adolescentes más jóvenes y de mayor edad, respectivamente, excluyendo a las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia. El grupo de expertos señaló expresamente que los datos clínicos en humanos sobre el glutatión administrado por vía oral respaldan su seguridad en adultos (EFSA, 2026). No se ha establecido un límite superior tolerable oficial de ingesta. Entre los efectos adversos comunicados se encuentran molestias digestivas leves, como hinchazón y heces más blandas (Allen and Bradley, 2011). El glutatión inhalado provocó broncoconstricción en 8 pacientes con asma leve, con una disminución del 19 % del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1, forced expiratory volume in one second). Los autores lo atribuyeron a la formación de sulfitos (Marrades et al., 1997). Por ello, las personas con asma y las sensibles a los sulfitos deben actuar con precaución, especialmente con las formas inhaladas. La afirmación de que la toma prolongada de glutatión reduce los niveles de zinc no pudo demostrarse en la literatura científica revisada por pares. Entre las interacciones, la más discutida es la relacionada con el tratamiento contra el cáncer. En un RCT con 50 pacientes con cáncer gástrico, el glutatión intravenoso redujo la neurotoxicidad del cisplatino sin disminuir la respuesta antitumoral. Después de 15 semanas, apareció neuropatía en 4 de 24 pacientes, frente a 16 de 18 en el grupo placebo (Cascinu et al., 1995). En 151 mujeres con cáncer de ovario tratadas con cisplatino, redujo la toxicidad y mejoró la calidad de vida (Smyth et al., 1997). No se han descrito interacciones farmacocinéticas con medicamentos habituales. Dada su absorción limitada, no se esperan interacciones medicamentosas significativas. Faltan datos para mujeres embarazadas, mujeres en periodo de lactancia y niños, por lo que no se recomienda su uso.
En la práctica, conviene considerar el glutatión reducido como una de varias vías para apoyar el propio sistema de glutatión del organismo. El precursor mejor respaldado por la evidencia es la NAC. Aporta cisteína como sustrato limitante de la síntesis y es el antídoto estándar en la intoxicación por paracetamol. En la República Checa está autorizado como medicamento, por ejemplo como mucolítico bajo el nombre comercial ACC. En algunos países de la UE se vende en complementos alimenticios, pero su situación regulatoria difiere de un país a otro. La combinación de glicina y NAC denominada «GlyNAC» está respaldada por un RCT controlado con placebo en personas mayores (Kumar et al., 2023). Lo complementan los estudios más pequeños en personas mayores y personas con diabetes descritos anteriormente (Sekhar et al., 2011a; Sekhar et al., 2011b). Sin embargo, las muestras son pequeñas y los resultados proceden principalmente de un único grupo de investigación. La proteína de suero de leche es naturalmente rica en cisteína y puede apoyar la síntesis a través de la nutrición. El ácido alfa-lipoico participa en la regeneración de las formas reducidas de los antioxidantes, incluido el GSH. La vitamina C es la única de estas sustancias con una demostración directa en humanos, ya que aumenta el glutatión de los linfocitos en personas con deficiencia de vitamina C (Lenton et al., 2003). El selenio es un componente indispensable de la glutatión peroxidasa, y la riboflavina, como precursora del FAD, aporta el cofactor necesario para la glutatión reductasa. El sulforafano del brócoli activa el factor de transcripción Nrf2 (nuclear factor erythroid 2 related factor 2), que regula, entre otros procesos, la expresión de GCL. La silimarina del cardo mariano (Silybum marianum) se utiliza tradicionalmente para apoyar el hígado. Sin embargo, la revisión sistemática Cochrane de 13 estudios aleatorizados con 915 pacientes no confirmó un efecto significativo sobre la mortalidad o las complicaciones en las enfermedades hepáticas de origen alcohólico y viral (Rambaldi et al., 2007). Entre las formas modificadas, la más importante es el S-acetilglutatión, cuya seguridad fue evaluada favorablemente por la EFSA (EFSA, 2026). No obstante, su comercialización en la UE requiere autorización como nuevo alimento. Por ahora, el glutatión liposomal y micelar solo cuentan con datos piloto sin control con placebo (Sinha et al., 2018; Solnier et al., 2026), mientras que la forma sublingual dispone únicamente de un pequeño estudio cruzado (Schmitt et al., 2015).
Redactado para Kratom World por:
Ing. Matěj Malík, Ph.D.
Investigador científico, investigador posdoctoral
Facultad de Agrobiología, Recursos Alimentarios y Naturales, Universidad Checa de Ciencias de la Vida de Praga
Departamento de Química Agroambiental y Nutrición Vegetal
Referencias
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